La manca d’una única proteïna mitocondrial genera inflamació severa

L'estrès de l'ADN mitocondrial (en vermell) inicia la resposta inflamatòria en absència d'Opa1 en cèl·lules musculars de ratolí (en verd, els nuclis). Aida Rodríguez, IRB Barcelona
L'estrès de l'ADN mitocondrial (en vermell) inicia la resposta inflamatòria en absència d'Opa1 en cèl·lules musculars de ratolí (en verd, els nuclis). Aida Rodríguez, IRB Barcelona
  • <p>Mitochondrial DNA stress (in red) triggers the inflammatory response in mouse muscle cells devoid of Opa1 (nuclei in green). Aida Rodríguez, IRB Barcelona</p>
  • <p>Pathological accumulation of mitochondria in mouse skeletal muscle devoid of Opa1. Aida Rodríguez, IRB Barcelona</p>

El treball de l’IRB Barcelona obre la via a considerar que defectes en els mitocondris poden estar en l’origen d’un grup de malalties que impliquen inflamació muscular crònica i de les quals se’n desconeix l’origen.

La relació entre mitocondris i inflamació és encara fosca. De les poques coses que se’n saben hi ha, per exemple, que l’acumulació de mitocondris defectuosos que s’haurien d’haver eliminat pot conduir a inflamació. Ara, científics de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), liderats per Antonio Zorzano, també catedràtic de la Universitat de Barcelona i investigador del programa CIBERDEM, demostra també que l’eliminació d’una única proteïna mitocondrial en múscul de ratolí genera un procés inflamatori sever en tot l’organisme causant la mort prematura de l’animal. El treball es publica avui a EMBO Journal.

Opa1 i inflamació

Opa1 és una proteïna de fusió mitocondrial. La seva funció és fusionar les membranes internes dels mitocondris. De mitocondris n’hi ha a totes les cèl·lules i teixits (a excepció dels glòbuls vermells) però són especialment abundats en músculs i fetge, i la seva principal funció es convertir l’aliment en energia. Els mitocondris són molt dinàmics, s’ajunten i separen, s’expandeixen i encongeixen constantment. A aquestes processos se’ls coneix com a dinàmica mitocondrial.

La dinàmica mitocondrial és una de les línies de recerca al laboratori de Malalties Metabòliques Complexes i Mitocondris d’Antonio Zorzano. L’estudien a través de les proteïnes que intervenen en la fusió de membranes, Mitofusina 1 i 2, i Opa1.

Aquest estudi, signat per 24 científics de diverses institucions, en el gruix del qual hi han treballat Aida Rodríguez-Nuevo, Angels Díaz-Ramos i Eduard Noguera del laboratori de Zorzano, està centrat en la proteïna Opa1. Per estudiar-ne les funcions, van generar un ratolí mancat d’Opa1 només en el múscul esquelètic. “La sorpresa va ser veure que eren molt petitons i es morien als pocs mesos”, explica Zorzano.

L’article descriu el fenotip animal i explica que l’eliminació d’Opa1 únicament en la fibra muscular del múscul esquelètic, acaba generant un procés inflamatori agut que es transfereix de la fibra muscular a tot l’organisme. La resposta inflamatòria paralitza el creixement i té un impacte en la longevitat de l’animal. Els científics detallen també els actors moleculars principals en la via de senyalització cel·lular a través de la qual s’activa la resposta inflamatòria en el múscul.

“És la primera vegada que veiem que la manca d’una proteïna mitocondrial muscular pot generar una resposta inflamatòria d’aquesta magnitud i ens aporta més informació de la relació entre mitocondris i inflamació”, expressa Zorzano.

El líder del treball explica que aquests resultats tenen una derivada biomèdica a tenir en compte. Hi ha un grup de malalties, anomenades miopaties inflamatòries, d’origen desconegut, en les qual els pacients presenten inflamació muscular crònica, acompanyada de debilitat muscular. “Aquest treball ens fa pensar que rere les miopaties inflamatòries podria haver alternacions en proteïnes mitocondrials. Caldrà fer més estudis per descobrir aquesta possible vinculació”, indica l’investigador.

 

Article de referència:

Aida Rodríguez-Nuevo, Angels Díaz-Ramos, Eduard Noguera, Francisco Díaz-Sáez, Xavier Duran, Juan Pablo Muñoza, Montserrat Romero, Natàlia Plana, David Sebastián, Caterina Tezze, Vanina Romanello, Francesc Ribas,  Jordi Seco, Evarist Planet, Susan R. Doctrow, Javier González, Miquel Borràs, Marc Liesa, Manuel Palacín, Joan Vendrell, Francesc Villarroya, Marco Sandri, Orian Shirihai, Antonio Zorzano

Mitochondrial DNA and TLR9 drive muscle inflammation upon Opa1 deficiency

EMBO Journal (2018) doi: 10.15252/embj.201796553