Setge al càncer de pròstata avançat

La imatge mostra, en vermell, les interaccions entre la proteïna receptor d’andrògens (AR) i la proteïna TFIIF. (Autora: Paula Martínez-Cristóbal)
La imatge mostra, en vermell, les interaccions entre la proteïna receptor d’andrògens (AR) i la proteïna TFIIF. (Autora: Paula Martínez-Cristóbal)

Xavier Salvatella, investigador ICREA a l’IRB Barcelona, proposa una nova via per combatre les cèl·lules tumorals de pròstata que s’han fet insensibles als tractaments disponibles.

El càncer de pròstata és una malaltia creixent a tot el món. A Estats Units i Europa és uns dels càncers més freqüents i figura entre les principals causes de mort per càncer.

En la majoria del casos, el càncer de pròstata es cura extirpant el tumor amb cirurgia i/o amb radioteràpia. Tanmateix, hi ha un 20% de pacients que necessitaran tractament per eliminar cèl·lules tumorals però, inevitablement, aquest deixa de funcionar després de dos o tres anys i el càncer progressa. En aquest estadi de la malaltia, ja no hi ha cap cura. Un equip liderat per l’investigador ICREA a l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), Xavier Salvatella, ha descobert un nou front per on atacar les cèl·lules tumorals de pròstata que han desenvolupat resistència al tractament. El treball es publica a la revista Structure, del grup Cell, i obre vies noves contra una malaltia que provoca, només a Europa, 75.000 morts l’any (font: European Science Hub, 2015).

Una diana clara i nous punts per on atacar-la

Les cèl·lules tumorals de pròstata necessiten que la proteïna receptor d’andrògens estigui ben activa per sobreviure i proliferar. El fàrmac que s’usa per eliminar les cèl·lules tumorals interfereix, de fet, amb aquesta proteïna. El fàrmac actua unint-se a una regió concreta del receptor d’andrògens i inhabilita la proteïna. “Amb el temps la proteïna acumula alteracions, muta, i arriba un punt en que és inútil enviar fàrmacs a aquella regió, perquè de fet, la proteïna es desprèn d’aquella part”, descriu l’investigador.

Al Laboratori de Biofísica Molecular dirigit per Salvatella estudien en detall l’estructura tridimensional i els moviments atòmics del receptor d’andrògens per trobar-hi nous punts d’ancoratge. Està descrit de fa temps que la proteïna té una regió petita, de només 20 aminoàcids, que se sap clau per a la supervivència de les cèl·lules tumorals. Ara, el treball descriu per primera vegada que aquesta regió -habitualment sense estructura i per tant a priori descartada per enviar-hi fàrmacs- pren una estructura en forma d’hèlix. Amb el guany d’aquesta hèlix –que encara no s’entén com es produeix-, una altra proteïna, anomenada TFIIF, s’hi enganxa. L’estudi evidencia que la interacció entre ambdues promou l’activitat del receptor d’andrògens i, consegüentment, asseguraria la supervivència i multiplicació de les cèl·lules tumorals.

Així, a banda de la regió de 20 aminoàcids que ja abans es coneixia com a possible diana terapèutica, l’equip de l’IRB Barcelona hi afegeix la proteïna TFIIF. “El fet que sigui una proteïna plegada amb una estructura més ben definida, fa més fàcil buscar fàrmacs que hi interfereixin. Creiem que per a les cèl·lules tumorals de pròstata que han arribat a l’estadi resistent, aquesta interacció pot ser l’últim recurs que tenen per sobreviure i proliferar”, explica Salvatella.

“Hem comprovat en cèl·lules in vitro que si eliminem la regió de 20 aminoàcids del receptor d’andrògens, la proteïna TFIIF no s’hi enganxa. I si la interacció falla, el receptor d’andrògens és menys funcional, que és el que es busca”, descriu Elzbieta Maria Szulc, estudiant de doctorat “la Caixa” a l’IRB Barcelona i primera autora del treball amb Eva de Mol, ex-becària “la Caixa” al mateix laboratori, que va iniciar aquesta línia d’estudi.

Els científics estan cercant fàrmacs que interfereixin amb TFIIF, en col·laboració amb un grup d’experts en simulacions computacionals. “Si després aquests fàrmacs tindran un efecte beneficiós en cèl·lules encara no ho sabem, però hi ha dades que ens fan ser optimistes”, declara Salvatella.

Aquest treball ha comptat amb la col·laboració del laboratori d’Angel R. Nebreda i  el Laboratori de Bioinformàtica Experimental, de l’IRB Barcelona, i de la Universitat de Barcelona. L’estudi ha rebut finançament del Consell Europeu de Recerca (ERC), la Fundació “la Caixa”, el programa Marie Curie de la Unió Europea i el Ministeri d’Economia i Competitivitat a través de fons FEDER.

Article de referència:

Eva De Mol, Elzbieta Szulc, Claudio Di Sanza, Paula Martínez-Cristóbal, Carlos W. Bertoncini, R. Bryn Fenwick, Marta Frigolé-Vivas, Marianela Masín, Irene Hunter, Víctor Buzón, Isabelle Brun-Heath, Jesús García, Gianni De Fabritiis, Eva Estébanez-Perpiñá, Iain J. McEwan, Ángel R. Nebreda, and Xavier Salvatella

Regulation of androgen receptor activity by transient interactions of its transactivation domain with general transcription regulators

Structure (2017) https://doi.org/10.1016/j.str.2017.11.007

 

VÍDEO Meet Our Scientists: Xavier Salvatella "Magical choreography"

 

 

Sobre l’IRB Barcelona
Creat el 2005 per la Generalitat de Catalunya i la Universitat de Barcelona, l'IRB Barcelona és Centre d'Excel·lència Severo Ochoa des de 2011. L’objectiu de l’IRB Barcelona és fer recerca d'excel·lència en biomedicina i millorar la qualitat de vida de les persones i, en paral·lel, potenciar la formació de talent, la transferència tecnològica i la comunicació social de la ciència. Els 25 laboratoris i set plataformes tecnològiques treballen per respondre a preguntes bàsiques en biologia i orientades a malalties com ara el càncer, la metàstasi, l’Alzheimer, la diabetis i malalties rares. És un centre internacional que acull al voltant de 400 treballadors de 32 nacionalitats. Està ubicat en el Parc Científic de Barcelona. L’IRB Barcelona forma part del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST) i la xarxa de Centres de Recerca de Catalunya (CERCA).