Un estudio revela el rol de los tríplex híbridos de ADN y ARN en la regulación génica

El ADN, formado por dos hebras complementarias, contiene la información genética necesaria para el funcionamiento de cada célula. Para que un gen se active (es decir, se exprese), estas hebras deben separarse y copiar parte de su secuencia en forma de ARN, un proceso conocido como transcripción.

Este proceso está muy controlado, en parte gracias a estructuras especiales que se forman en el ADN o en el propio ARN y que pueden modular la expresión de los genes. Uno de los ejemplos más notables son los tríplex, en los que una tercera hebra de ácido nucleico se une de forma específica a la doble hélice de ADN. 

Aunque los tríplex completamente formados por ADN han sido objeto de numerosos estudios, hasta ahora se sabía poco sobre aquellos que combinan ADN y ARN en su estructura —los llamados tríplex híbridos— y sobre su relevancia biológica.

En un trabajo publicado recientemente en la revista Nucleic Acids Research, investigadores e investigadoras, dirigidos por el Dr. Modesto Orozco en el IRB Barcelona donde han colaborado grupos del IQAC y IQFBC (CSIC), la Universidad de Barcelona, Nostrum Biodiscovery y la Universidad de Cambridge, ofrecen un mapa detallado de la estabilidad y la distribución de los tríplex híbridos. Para llevar a cabo su investigación, el equipo se ha apoyado en experimentos biofísicos, simulaciones de dinámica molecular y análisis bioinformáticos a gran escala.

“Queríamos saber qué tipos de tríplex híbridos (ADN-ARN) son más estables, dónde tienden a formarse en el genoma y si tienen alguna relación con la arquitectura tridimensional del ADN. Así, podríamos comprender mejor su función potencial como mecanismo regulador”, explica la Dra. Alba Sala, primera autora del trabajo, junto con el Dr. Vito Genna, el Dr. Guillem Portella y la Dra. Montserrat Terrazas.

Tras estudiar varias combinaciones de ADN y ARN, los investigadores descubrieron que cierta disposición —en la que el ARN se une a la doble hélice de ADN sin necesidad de desenrollarla por completo— resulta ser la más estable. Este hallazgo les permitió crear una herramienta informática para predecir en qué casos se formarán estos tríplex y si podrían afectar al control de la expresión de los genes. 

Al aplicar el nuevo sistema a datos del genoma humano, vieron que los tríplex tienden a aparecer en regiones clave para la regulación génica (como los promotores) y a ubicarse en determinados puntos de la cromatina. Así, proponen que estas estructuras podrían contribuir tanto a la organización física del ADN como al encendido o apagado de diversos genes.

Implicaciones y posibles beneficiarios

Los hallazgos abren nuevas hipótesis en biología molecular. Por un lado, investigadores en regulación génica y epigenética podrían indagar si los tríplex híbridos ARN-ADN participan en la activación o represión de genes concretos. Por otro, científicos que estudian la arquitectura del genoma pueden explorar cómo estos tríplex cooperan en la compactación y estabilidad del ADN. Además, investigadores en biomedicina podrían profundizar en la existencia de tríplex anómalos asociados a enfermedades donde la regulación génica sufre alteraciones, como sucede en ciertos cánceres.

Además, en un futuro, la identificación de estos tríplex híbridos podría allanar el camino hacia nuevas estrategias terapéuticas, sobre todo en enfermedades donde la regulación génica se ve alterada, como el cáncer. Descifrar cómo se forman y se estabilizan estos tríplex abre nuevas posibilidades en el diseño de fármacos dirigidos a corregir fallos en la expresión de genes clave

“Sin duda, nuestra visión de cómo el ARN regula la cromatina evoluciona, estos resultados son otra pista de que el ARN no sólo ‘transporta’ información genética, sino que también puede interactuar estructuralmente con el ADN para modular su función”, comenta el Dr. Orozco, jefe del laboratorio de Modelización Molecular y Bioinformática del IRB Barcelona y Catedrático de la Universidad de Barcelona.

En este estudio, el equipo utilizó experimentos biofísicos de estabilidad térmica, simulaciones de dinámica molecular que permiten visualizar a nivel atómico la unión de las hebras, y análisis bioinformáticos exhaustivos para localizar regiones candidatas a formar tríplex en el genoma humano.

Un esfuerzo colaborativo y multidisciplinario

Este trabajo ha sido posible gracias a una colaboración multidisciplinar que ha combinado técnicas experimentales y computacionales, así como el apoyo de investigadores de distintos centros especializados. Además, ha contado con financiación de la European Molecular Biology Organization (EMBO), el Ministerio de Ciencia de España, el European Research Council (ERC SimDNA), la Plataforma de Recursos Biomoleculares y Bioinformáticos (ISCIII), cofinanciada con fondos FEDER y el Centro de Excelencia BioExcel (H2020) de la Unión Europea.

Artículo de referencia:

Systematic study of hybrid triplex topology and stability suggests a general triplex-mediated regulatory mechanism.
Vito Genna, Guillem Portella, Alba Sala, Montserrat Terrazas, Israel Serrano-Chacón, Javier González, Núria Villegas, Lidia Mateo, Chiara Castellazzi, Mireia Labrador, Anna Aviño, Adam Hospital, Albert Gandioso, Patrick Aloy, Isabelle Brun-Heath, Carlos Gonzalez, Ramon Eritja & Modesto Orozco.
Nucleic Acids Research (2025).
DOI: 10.1093/nar/gkaf170