Un estudi revela el rol dels tríplex híbrids d'ADN i ARN en la regulació gènica

L'ADN, format per dos fils complementaris, conté la informació genètica necessària per al funcionament de cada cèl·lula. Perquè un gen s'activi (és a dir, s'expressi), aquests fils s'han de separar i copiar part de la seva seqüència en forma d'ARN, un procés conegut com a transcripció.

Aquest procés està molt controlat, en part gràcies a estructures especials que es formen a l'ADN o al mateix ARN i que poden modular l'expressió dels gens. 

Un dels exemples més notables són els triplex, en els quals un tercer fil d'àcid nucleic s'uneix de forma específica a la doble hèlix d'ADN. Tot i que els tríplex completament formats per ADN han estat objecte de nombrosos estudis, fins ara se sabia poc sobre aquells que combinen ADN i ARN en la seva estructura —els anomenats triplex híbrid— i sobre la seva rellevància biològica.

En un treball publicat recentment a la revista Nucleic Acids Research, investigadors i investigadores, dirigits pel Dr. Modesto Orozco a l'IRB Barcelona on han col·laborat grups de l'IQAC i l'IQFBC (CSIC), la Universitat de Barcelona, ​​Nostrum Biodiscovery i la Universitat de Cambridge, ofereixen unmapa detallat de l'estabilitat i distribució dels tríplex híbrids. Per dur a terme la seva investigació, l'equip s'ha donat suport a experiments biofísics, simulacions de dinàmica molecular i anàlisis bioinformàtiques a gran escala.

"Volíem saber quins tipus de tríplex híbrids (ADN-ARN) són més estables, on tendeixen a formar-se al genoma i si tenen alguna relació amb l'arquitectura tridimensional de l'ADN. Així, podríem comprendre millor la seva funció potencial com a mecanisme regulador", explica la Dra. Alba Sala, primera autora del treball, juntament amb el Dr. Vito Genna, el Dr. Guillem Portella i la Dra. Montserrat Terrazas.

Després d'estudiar diverses combinacions d'ADN i ARN, els investigadors van descobrir que certa disposició —en què l'ARN s'uneix a la doble hèlix d'ADN sense necessitat de desenvolupar-la del tot— és la més estable. Aquesta troballa els va permetre crear una eina informàtica per predir en quins casos es formaran aquests tríplex i si podrien afectar el control de lexpressió dels gens. En aplicar el nou sistema a dades del genoma humà, van veure que els tríplex tendeixen a aparèixer a regions clau per a la regulació gènica (com els promotors) ia ubicar-se en determinats punts de la cromatina. Així, proposen que aquestes estructures podrien contribuir tant a l'organització física de l'ADN com a l'encesa o l'apagada de diversos gens.

Implicacions i possibles beneficiaris

Aquests descobriments obren noves hipòtesis a biologia molecular. D'una banda, investigadors en regulació gènica i epigenètica podrien indagar si els tríplex híbrids ARN-ADN participen en l'activació o la repressió de gens concrets. De l'altra, científics que estudien l'arquitectura del genoma poden explorar com aquests tríplex cooperen en la compactació i l'estabilitat de l'ADN. 

A més, investigadors en biomedicina podrien aprofundir en lexistència de tríplex anòmals associats a malalties on la regulació gènica pateix alteracions, com succeeix en certs càncers.

D'altra banda, en un futur, la identificació d'aquests tríplex híbrids podria aplanar el camí cap a noves estratègies terapèutiques, sobretot en malalties on la regulació gènica es veu alterada, com ara el càncer. Desxifrar com es formen i estabilitzen aquests tríplex obre noves possibilitats en el disseny de fàrmacs dirigits a corregir errors en l'expressió de gens clau.

"Sens dubte, la nostra visió de com l'ARN regula la cromatina evoluciona, aquests resultats són una altra pista que l'ARN no només 'transporta' informació genètica, sinó que també pot interactuar estructuralment amb l'ADN per modular-ne la funció", comenta el Dr. Orozco, cap del laboratori de Modelització Molecular i Bioinformàtica de l'IRB Barcelona i Catedràtic de la Universitat de Barcelona.

En aquest estudi, l'equip va fer servir experiments biofísics d'estabilitat tèrmica, simulacions de dinàmica molecular que permeten visualitzar a nivell atòmic la unió dels fils, i anàlisi bioinformàtiques exhaustius per localitzar regions candidates a formar tríplex al genoma humà.

Un esforç col·laboratiu i multidisciplinari

Aquest treball ha estat possible gràcies a una col·laboració multidisciplinària que ha combinat tècniques experimentals i computacionals, així com el suport d'investigadors de diferents centres especialitzats. A més, ha comptat amb finançament de l'European Molecular Biology Organization (EMBO), el Ministeri de Ciència d'Espanya, l'European Research Council (ERC SimDNA), la Plataforma de Recursos Biomoleculars i Bioinformàtics (ISCIII), cofinançada amb fons FEDER i el Centre d'Excel·lència BioExcel (H2020) de la Unió Europea.

Article de referència:
 

Systematic study of hybrid triplex topology and stability suggests a general triplex-mediated regulatory mechanism.

Vito Genna, Guillem Portella, Alba Sala, Montserrat Terrazas, Israel Serrano-Chacón, Javier González, Núria Villegas, Lidia Mateo, Chiara Castellazzi, Mireia Labrador, Anna Aviño, Adam Hospital, Albert Gandioso, Patrick Aloy, Isabelle Brun-Heath, Carlos Gonzalez, Ramon Eritja & Modesto Orozco.

Nucleic Acids Research (2025).

DOI: 10.1093/nar/gkaf170