Científics descobreixen el potencial ocult de les proteïnes desordenades

Estructura del Receptor d'Andrògens. NTD: domini N-terminal; DBD: domini d'unió a l'ADN; LBD: domini d'unió al lligand. Els nombres indiquen el primer i l'últim aminoàcid de la proteina, i els límits dels dominis.
Estructura del Receptor d'Andrògens. NTD: domini N-terminal; DBD: domini d'unió a l'ADN; LBD: domini d'unió al lligand. Els nombres indiquen el primer i l'últim aminoàcid de la proteina, i els límits dels dominis.

La troballa obre la possibilitat de trobar noves dianes terapèutiques per a moltes malalties.

Càncer de pròstata, Alzheimer, Parkinson,...Aquestes tres malalties tenen associades proteïnes amb una característica en comú: són proteïnes amb regions desordenades, aparentment sense estructura tridimensional rígida. Abans es creia que tot i el seu potencial com a dianes terapèutiques, a aquestes regions no s’hi podien dirigir fàrmacs. Ara però, científics de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) han redescobert el potencial d’aquestes regions per a dirigir-hi molècules terapèutiques. Els resultats, publicats a la revista ACS Chemical Biology, obren la possibilitat de trobar noves dianes terapèutiques per a moltes malalties.

Xavier Salvatella, investigador ICREA i líder del Laboratori de Biofísica Molecular, investiga l’estructura i funció del Receptor d’Andrògens, una proteïna involucrada en càncer de pròstata. Tot i ser un càncer de creixement lent i de bon pronòstic (al voltant d’un 70% dels pacients es curen amb cirurgia), hi ha molts casos en els que les cèl·lules es disseminen pel cos. El tractament habitual per a aquesta etapa de la malaltia és impedir l’activació del Receptor d’Andrògens, ja que així les cèl·lules cancerígenes es moren. No obstant, els tumors acaben desenvolupant resistències al tractament i no n’hi ha cap altre de disponible.

“Aquesta proteïna és com un camaleó”, explica Salvatella. “En comptes de ser rígida, és molt flexible i dinàmica, i això permet que adopti diferents formes”. El Receptor d’Andrògens és una proteïna que du a terme la seva funció en el nucli de la cèl·lula i regula l’expressió de gens. Té una regió estructurada, que s’uneix a l’ADN, i una d’intrínsecament desordenada, és a dir, sense estructura. “La regió desordenada sabem que és fonamental per la funció de la proteïna. No obstant això, la seva manca d’estructura tridimensional la descartava com a diana per a fàrmacs”.

Mitjançant anàlisis moleculars de gran resolució, els investigadors, entre els quals Eva de Mol, estudiant de doctorat de “la Caixa” a l’IRB Barcelona i primera autora de l’article, han descobert que hi ha un cert grau d’estructuració en la regió. “És possible que en el seu context natural, unida a l’ADN dins el nucli cel·lular, aquesta proteïna estigui força estructurada, potser fins i tot tant com una diana terapèutica convencional”.

A més, els científics han observat que un fàrmac experimental contra el càncer de pròstata s’uneix precisament a aquesta regió. “És un resultat important perquè obre tot un món de possibilitats per reconsiderar descobrir dianes terapèutiques que s’havien descartat”, valora el científic.

Salvatella és optimista amb les possibilitats de la troballa. “En Alzheimer o Parkinson, per exemple, aquestes proteïnes desordenades són clau. El que cal ara és consolidar aquest coneixement i començar a buscar fàrmacs sistemàticament.” El laboratori iniciarà la cerca de compostos abans de dos anys. “Serà difícil trobar fàrmacs que es dirigeixin a aquestes regions de manera específica, però crec que és possible i que val la pena dedicar-hi esforços.”

Aquest estudi ha rebut el suòert del Ministeri d’Economia i Competitivitat i de fons FEDER, de la Fundació La Marató de TV3, del programa “CancerTec” de “la Caixa”, del Consell Europeu de Recerca (ERC en anglès) i de la Generalitat de Catalunya.

 

Article de referència:

Eva De Mol, R. Bryn Fenwick, Christopher T. W. Phang, Victor Buzón, Elzbieta Szulc, Alex de la Fuente, Albert Escobedo, Jesús García, Carlos W. Bertoncini, Eva Estébanez-Perpiñá, Iain J. McEwan, Antoni Riera and Xavier Salvatella

EPI-001, A Compound Active against Castration-Resistant Prostate Cancer, Targets Transactivation Unit 5 of the Androgen Receptor

ACS Chemical Biology (2016) doi: 10.1021/acschembio.6b00182