L'IRB Barcelona obre la porta a usar la immunoteràpia per tractar tumors de còlon agressius i les seves metàstasis

La imatge mostra un tumor metastàtic de còlon infiltrat pel sistema immune (en marró) després de la combinació de l'inhibidor de TGF-beta i immunoteràpia (Autor: Daniele Tauriello, IRB Barcelona)
La imatge mostra un tumor metastàtic de còlon infiltrat pel sistema immune (en marró) després de la combinació de l'inhibidor de TGF-beta i immunoteràpia (Autor: Daniele Tauriello, IRB Barcelona)
  • <p>The image shows a metastatic colon tumour infiltrated by the immune system (brown) after combined treatment with the TGF-beta inhibitor and immunotherapy.  (Author: Daniele Tauriello, IRB Barcelona)</p>
  • <p>ICREA reserach professor Eduard Batlle and first author of the study Daniele Tauriello in the Colorectal Cancer Laboratory (M. Minocri, IRB Barcelona)</p>
  • <p>The IRB Barcelona team of researchers that contributed to the article. The study involved collaboration with the chemistry lab headed by Antoni Riera and with the Biostatistics Unit led by Camille Stephan-Otto (M Minocri, IRB Barcelona)</p>

Un equip liderat per l'investigador ICREA Eduard Batlle descobreix l'eficàcia dels tractaments basats en potenciar el sistema immunitari contra el càncer de còlon si es combinen amb un neutralitzador de la proteïna TGF-beta.

Els investigadors desenvolupen un model de ratolí que mimetitza el càncer de còlon avançat humà, el que ha permès estudiar el comportament del sistema immunitari per primera vegada.

La immunoteràpia, és a dir, teràpies basades en activar el sistema immunitari contra les cèl·lules cancerígenes, s'ha convertit en poc temps en una arma molt eficaç per tractar alguns tumors com el melanoma o el càncer de pulmó. No obstant això, fins ara, la majoria dels tumors del còlon semblaven insensibles a aquest tipus de teràpies i, per tant, s'havia postulat que aquest tipus de tumor simplement és invisible per al sistema immunitari. Un equip liderat per l'investigador ICREA, Eduard Batlle, a l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) explica en un treball publicat avui a la revista Nature que l'hormona TGF-beta és la responsable que el sistema immunitari sigui cec davant les cèl·lules tumorals de còlon.

 

 

 

"Els pocs assaigs clínics d'immunoteràpia amb pacients portadors del subtipus de càncer de còlon més freqüent no estaven donant bons resultats i no es comprenia bé per què" explica Eduard Batlle, líder de l'estudi.

Neutralitzant l'acció del TGF-beta, les cèl·lules del sistema immunitari aconsegueixen infiltrar i reconèixer el tumor, combatre el càncer i fins i tot prevenir l'aparició de metàstasis generades en fetge i pulmó per tumors que es desenvolupen en còlon en un model preclínic de ratolí que mimetitza la malaltia en humans. A més, i més important, demostren que combinant l'inhibidor de TGF-beta amb immunoteràpies ja disponibles, l'efecte antitumoral es potencia i el sistema immunitari elimina de forma eficaç les metàstasis ja establertes, que d'altra manera matarien a l'individu en poques setmanes.

Model mimètic del càncer de còlon agressiu d'humans

El científic Daniele Tauriello, investigador postdoctoral i primer autor de l'article, va aplicar a ratolins de laboratori quatre de les mutacions genètiques més comuns presents en els tumors humans de còlon avançats. "La creació del model animal ens va portar quatre anys però vam encertar plenament", relata l'investigador.

Després de comprovar la similitud amb els tumors humans agressius, van crear un biobanc d’organoids tumorals -minitumors en tres dimensions-, per poder reintroduir-los de forma controlada en ratolins immunocompetents. "Per estudiar el sistema immunitari el tumor ha de ser de ratolí, d'una altra manera el seu organisme el rebutjaria", explica. A través d'aquest model que mimetitza les principals característiques del càncer de còlon metastàtic desenvolupat en pacients, van poder estudiar com les cèl·lules cancerígenes aconseguien ocultar-se de l'acció del sistema immunitari.

Més enllà del càncer de còlon

Al voltant del 40-50% dels pacients amb un tumor al còlon recauran en la malaltia en forma de metàstasi, amb tumors que es reproduiran en el fetge o pulmó principalment. "Quan hi ha un diagnòstic de càncer de còlon en els estadis més avançats, els oncòlegs no tenen a la seva disposició tractaments eficaços que puguin curar el pacient", explica Eduard Batlle.

Aquest treball obre la porta a que es desenvolupi el primer tractament basat en immunoteràpia per a pacients amb càncer de còlon metastàtic, i per a aquells pacients amb mal pronòstic però que encara no han desenvolupat metàstasi.

"Oncòlegs i farmacèutiques iniciaran aviat assajos clínics que combinin inhibidors de TGF-beta, ja disponibles per a ús clínic, amb immunoteràpies. Estem convençuts que molts pacients de càncer colorectal es beneficiaran d'aquesta estratègia terapèutica", assenyalen.

Nature publica en el mateix número un altre estudi de la farmacèutica nord-americana Genentech que arriba a les mateixes conclusions que l'equip de Batlle investigant la manca de resposta a la immunoteràpia en pacients amb càncer de bufeta. "Aquest altre treball demostra que el descobriment va més enllà del càncer de còlon. Aparentment múltiples tipus de tumors utilitzen la mateixa estratègia - l'elevació dels nivells de TGF-beta en l'entorn - per fer-se invisibles al sistema immunitari. Aquests altres també podrien beneficiar-se de les immunoteràpies basades en inhibir l'acció d'aquesta hormona", opinen els científics de l'IRB Barcelona.

L'estudi ha comptat amb la col·laboració del laboratori de química liderat per Antoni Riera a l'IRB Barcelona i catedràtic de la Universitat de Barcelona, que ha sintetitzat el medicament que neutralitza l'acció de TGF-beta, i del treball de Toni Berenguer i Camille Stephan-Otto al capdavant de la plataforma de bioinformàtica i bioestadística, que han validat la similitud entre els tumors humans i de ratolins. A més, l'estudi ha comptat amb la col·laboració del Departament d'Oncologia i Patologia de l'Hospital del Mar de Barcelona.

El treball s'ha realitzat amb ajudes de la Fundació BBVA, Fundació Olga Torres (FOT), la Fundació Josef Steiner, el Consell Europeu de Recerca (ERC en les seves sigles en anglès) el Ministeri d'Economia i Competitivitat a través de fons FEDER i amb el suport de la Fundació Botín i de Banc Santander a través de la seva Divisió Global Santander Universitats. Universitats. Eduard Batlle i Daniele Tauriello són també membres de la xarxa CIBERONC, Centre d'Investigació Biomèdica en Xarxa en Càncer, de la qual el laboratori rep fons per desenvolupar els seus estudis.

Article de referència:

Daniele VF Tauriello, Sergio Palomo-Ponce, Diana Stork, Antonio Berenguer-Llergo, Jordi Badia-Ramentol, Mar Iglesias, Marta Sevillano, Sales Ibiza, Adria Cañellas, Xavier Hernando-Momblona, Daniel Byrom, Joan A Matarin, Alexandre Calon, Elisa I Rivas, Angel R Nebreda, Antoni Riera , Camille Stephan-Otto Attolini and Eduard Batlle

TGF-beta drives immune evasion in genetically reconstituted colon cancer metastasis
Nature (2018). DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature25492