Descubren por qué las metástasis del cáncer de colon siguen siempre el mismo patrón de invasión

En negro, el pulmón. en verde células tumorales dividiéndose ya en el pulmón. En rojo, los vasos sanguíneos, donde hay otras células tumorales (pequeños puntos verdes/amarillos) que todavía no han cruzado hacia el pulmón. (imagen microscopía: J Urosevic,
En negro, el pulmón. en verde células tumorales dividiéndose ya en el pulmón. En rojo, los vasos sanguíneos, donde hay otras células tumorales (pequeños puntos verdes/amarillos) que todavía no han cruzado hacia el pulmón. (imagen microscopía: J Urosevic,
  • <p>En negro, el pulmón. en verde células tumorales dividiéndose ya en el pulmón. En rojo, los vasos sanguíneos, donde hay otras células tumorales (pequeños puntos verdes/amarillos) que todavía no han cruzado hacia el pulmón. (imagen microscopía: J Urosevic,</p>
  • <p>Las células de los vasos sanguíneos activan una serie de proteínas que las hacen entrar en apoptosis (muerte programada) para renovarse. (imagen microscopía: J Urosevic, IRB)</p>
  • <p>Jelena Urosevic es la primera autora del artículo publicado en Nature Cell Biology, junto a Xabier Garcia-Albéniz (Foto: Battista/Minocri, IRB)</p>
  • <p>Roger Gomis, ICREA, lidera el grupo Control de Crecimiento y Metástasis del Cáncer en el IRB Barcelona (Foto: Gianluca Battista)</p>
  • <p>En negro, espacios entre las células de los vasos sanguíneos causados por las señales enviadas por las células tumorales. Por estos huecos cruzan las células tumorales para colonizar el pulmón. (imagen microscopía: J Urosevic, IRB)</p>

El equipo de Roger Gomis en colaboración con otros dos grupos del programa de oncología del IRB Barcelona desvelan en Nature Cell Biology los genes y mecanismos que permiten que desde una metástasis de hígado se colonice el pulmón.

El avance introduce el nuevo concepto de metástasis desde metástasis, que podría requerir un tratamiento clínico distinto a las metástasis generadas desde el tumor primario.

El trabajo ha sido parcialmente financiado por la Fundación BBVA que aporta fondos estructurales a dos de los tres grupos del IRB Barcelona que firman el artículo.

Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), liderados por Roger Gomis, investigador ICREA y jefe del grupo Control de Crecimiento y Metástasis del Cáncer en el IRB, identifica los genes que favorecen las metástasis escalonadas del cáncer de colon, que siempre se suceden de la misma manera, primero a hígado y luego a pulmón.

El estudio se ha publicado este domingo en la revista Nature Cell Biology, y firman el trabajo junto a Gomis, los científicos Angel R. Nebreda, ICREA y titular de la Cátedra de Investigación Oncológica Fundación BBVA, y Eduard Batlle, ICREA y jefe del Laboratorio de Cáncer Colorrectal.

Sin lesión previa en el hígado no hay lesión en el pulmón

De los enfermos de cáncer de colon que desarrollan metástasis, el 40% desarrollan metástasis doble: primero a hígado y posteriormente a pulmón, siempre en este orden. Este patrón de comportamiento escalonado era conocido pero no entendido molecularmente. El estudio descubre que la lesión metastática en el hígado es necesaria para que se produzca la metástasis posterior al pulmón al convertirse la primera en la lanzadera que permite preparar la colonización de la segunda.

Los primeros autores son los investigadores postdoctorales del grupo de Gomis, Jelena Urosevic y Xabier Garcia-Albéniz, éste último también adscrito al Hospital Clínico de Barcelona-IDIBAPS.

La clave: PTHLH permeabiliza los vasos sanguíneos que conducen al pulmón

Los investigadores observan que las células metastáticas establecidas en el hígado liberan una molécula denominada PTHLH. Esta molécula impacta en las células de los vasos sanguíneos del pulmón, que responden a PTHLH renovándose constantemente. En el momento en que una célula tumoral se escapa del hígado para viajar hacia el pulmón, libera más PTHLH lo que estimula aún más la renovación. Esto provoca que las paredes de los vasos, antes impermeables, dejen huecos abiertos, que la célula metástatica aprovecha para atravesar y colonizar el pulmón.

“Sin la señal lanzada desde el hígado, las células tumorales jamás podrían entrar en el pulmón. Con PTHLH, las células que han colonizado el hígado tienen una herramienta que les permite actuar en la distancia y preparan el nicho para generar una nueva lesión en el pulmón. Las células tumorales ganan la capacidad de generar PTHLH cuando bajan los niveles de proteína p38”, explica Roger Gomis.

Actualmente se están desarrollando inhibidores de p38 para el tratamiento del cáncer de colon. “Nuestros resultados sugieren que tratar a ciertos pacientes con cáncer avanzado de colon o con metástasis ya establecida en hígado con inhibidores de p38 podría ser contraproducente porque favorecería que las células adquirieran la capacidad para colonizar el pulmón”, dice Gomis.

Cabe destacar que la mayoría de los pacientes que desarrollan metástasis a hígado no lo hacen a pulmón gracias, entre otros factores, a que mantienen unos niveles adecuados de p38.

Los experimentos se han validado sobre 284 muestras clínicas de pacientes con tumores de colon en estadio II y III. Estos son los casos más relevantes clínicamente, pues son pacientes que no han desarrollado metástasis pero podrían tener las capacidades adquiridas. Además se han confirmado los resultados en líneas celulares y en modelos de ratón.

Los grupos de Gomis y Nebreda reciben fondos de la Fundación BBVA para desarrollar sus estudios sobre cáncer y metástasis en el IRB.

El trabajo también ha sido posible gracias a fondos del Consejo Europeo de Investigación, la Generalitat de Catalunya y el Ministerio de Economía y Competitividad. En el estudio también han participado investigadores del Hospital Clínico de Barcelona y del Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Artículo de referencia:
Colon cancer cells colonize the lung from established liver metastases through p38 MAPK signalling and PTHLH
Jelena Urosevic, Xabier Garcia-Albéniz, Evarist Planet, Sebastián Real,María Virtudes Céspedes, Marc Guiu, Esther Fernandez, Anna Bellmunt, Sylwia Gawrzak,Milica Pavlovic, RamonMangues, Ignacio Dolado, Francisco M. Barriga, Cristina Nadal, Nancy Kemeny, Eduard Batlle, Angel R. Nebreda and Roger R. Gomis
Nature Cell Biology (2014) DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncb2977