Conèixer el mecanisme d'interacció entre les proteïnes Smad, involucrades en molts aspectes del desenvolupament cel·lular, i el seu principal inhibidor, la proteïna TGIF1, obre la via al disseny de molècules específiques per tractar un ampli espectre de condicions o alteracions mèdiques. El laboratori de Caracterització estructural de complexos macromoleculars de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), ha detallat aquest mecanisme d'interacció i ha confirmat que TGIF1 inhibeix les proteïnes Smad, ocupant la regió que s'uneix a l'ADN. Si les proteïnes Smad no poden unir-se a l'ADN, no són capaces de realitzar la seva funció com a factors de transcripció i es bloqueja així la cascada de senyalització de TGF- β.
Les vies de senyalització estan formades per un grup de biomolècules que treballen juntes per controlar una o més funcions de les cèl·lules. En una via de senyalització una molècula activa i/o interacciona amb altres, aquestes al seu torn activen a altres i així successivament en el que es coneix com un efecte cascada.
Les proteïnes Smad formen part de la via de senyalització orquestrada per la família d'hormones TGF-β, i està conservada en tots els animals multicel·lulars. Les Smads formen una família de factors de transcripció que activen i inhibeixen la transcripció de gens influint en aspectes clau com el desenvolupament embrionari, la regeneració de teixits i la resposta immunitària. La proteïna TGIF1 és un dels principals factors coneguts fins ara que inhibeix a les proteïnes Smad i, en cas de mutació, es relaciona amb l’holoprosencefalia (una malformació congènita greu del cervell i la cara) així com amb la progressió de tumors en diversos tipus de càncers.
"Creiem que el nostre estudi serà de gran interès per a molts grups a tot el món que estan estudiant l'impacte de la senyalització TGF- β en el càncer i altres malalties", apunta Maria Macias.
La interacció entre les Smads i la TGIF1 s'havia predit en nombrosos treballs anteriors mitjançant experiments bioquímics i cel·lulars. L'equip d'investigadors liderat per Macias, ha utilitzat tècniques de biologia molecular i estructural com els raigs-X i la ressonància magnètica nuclear (NMR) per conèixer en detall la interacció.
Aquest estudi ha confirmat que les Smads tenen múltiples llocs d'interacció, que poden actuar sinèrgicament, augmentant així la complementarietat i l'especificitat de les unions. Una altra conclusió destacada és que les regions que prèviament es considerava que tenien la funció d'unir-se exclusivament a l'ADN, s'ha vist que també participen en interaccions amb altres proteïnes i cofactors, "La identificació dels llocs d'unió de Smads per als cofactors revelaria la presència de noves regions diana que podrien utilitzar-se com a objectius terapèutics", explica Maria Macias.
El projecte ha comptat amb la participació de la Unitat de recerca en síntesi asimètrica i s'ha finançat amb fons competitius del Ministeri d'Economia i Competitivitat (ara Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats), fons BiomMedTec de l'obra social 'la Caixa', la Fundació BBVA, CERCA, amb una beca predoctoral 'la Caixa' i postdoctoral Marie Sklodowska-Curie COFUND i amb fons ICREA.
Article de referència:
Ewelina Guca, David Suñol, Lidia Ruiz, Agnieszka Konkol, Jorge Cordero, Carles Torner, Eric Aragon, Pau Martin-Malpartida, Antoni Riera and Maria J. Macias
TGIF1 homeodomain interacts with Smad MH1 domain and represses TGF- β signaling
Nucleic Acids Research (2018) DOI: 10.1093/nar/gky680
El Matí de Catalunya Ràdio i els diaris La Vanguardia i El Punt Avui, entre altres mitjans, han compartit la notícia de l'estudi liderat per Marco Milán, cap del Laboratori de Desenvolupament i Control del Creixement de l'IRB Barcelona, en què han aconseguit eliminar selectivament cèl·lules tumorals que expressen l'oncogèn RAS.
El programa "Els Matins" de TV3 ha entrevistat Francesc Posas, director de l'IRBBarcelona, en relació a l'increment de donacions a ONGsi centres de recerca a Catalunya i parlar de la campanya #RepteMetàstasi. Durant l'entrevista s'ha comentat la importància de les petites iniciatives particulars per recaptar fons, com la de Magdalena Socias, una pacient de càncer que ha decidit sumar-se a aquest repte amb una caminada per la Serra de Tramuntana per donar visibilitat a la lluita contra la metàstasi.
Molts tractaments contra el càncer, com TRAIL, tracten d'induir un tipus de mort cel·lular coneguda com a apoptosi.
Un equip de l'IRB Barcelona, liderat per Antonio Zorzano, ha demostrat que la proteïna TP53INP2 és un inductor de l'apoptosi rellevant en tractaments de quimioteràpia.
