Descobreixen un protector molecular associat a una malaltia neuromuscular degenerativa

La proteïna Receptor d'Andrògens forma agregats que malmeten les cèl·lules musculars i les neurones motores en la Malaltia de Kennedy (B. Eftekharzadeh, IRB Barcelona)
La proteïna Receptor d'Andrògens forma agregats que malmeten les cèl·lules musculars i les neurones motores en la Malaltia de Kennedy (B. Eftekharzadeh, IRB Barcelona)
  • <p>Protein Androgen Receptor forms aggregatesthat damage muscle and motor neuron cells in Kennedy's Disease (B. Eftekharzadeh, IRB Barcelona)</p>
  • <p>Mouse muscle tissue. On the left, when the chain is longer than 38 glutamines, the AR protein accumulates and forms aggregates (in brown); on the right, the mouse tissue is free of aggregates as the chain is shorter (B. Eftekharzadeh, IRB Barcelona)</p>

La malaltia de Kennedy genera atròfia progressiva dels músculs, afecta només els homes i es manifesta entre els 40 i 50 anys. No té cap tractament específic.

Les cèl·lules musculars i les neurones motores es moren amb el pas dels anys perquè acumulen a dins una proteïna que els afectats tenen mutada.

Els investigadors de l’IRB Barcelona descobreixen que la proteïna porta incorporat un mecanisme que demora els efectes perniciosos de la mutació.

Conèixer els detalls més íntims de les proteïnes vinculades a malalties és bàsic per descobrir dianes terapèutiques i obrir la porta a possibles tractaments, i encara és més necessari quan es tracta de malalties minoritàries poc investigades i mancades de teràpies, com és el cas de la malaltia de Kennedy. Aquesta setmana Xavier Salvatella, investigador ICREA de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), en col·laboració amb científics de la Universitat de Florència, Itàlia, descriuen una protecció molecular que conté la proteïna Receptor d’Andrògens, que els afectats per la Malaltia de Kennedy tenen mutada i els causa atròfia muscular progressiva.

La troballa aporta un coneixement molecular profund que condueix a nous estudis i situa els científics més a prop d’una diana terapèutica per a Kennedy. L’estudi es publica a Biophysical Journal del grup Cell.

Animació de l'estructura del Receptor d'Andrògens (Bursa Topal)

En la malaltia de Kennedy, les cèl·lules musculars i les neurones motores, que estan connectades als músculs, es malmeten i moren degut a l’acumulació en el seu interior de  fibres de receptors d’andrògens. “Per a totes les malalties que impliquen agregats, com ara l’Alzhèimer o el Parkinson, hi ha molts aspectes que desconeixem, i en Kennedy és pitjor encara perquè a més a més és minoritària”, explica Xavier Salvatella, cap del Laboratori de Biofísica Molecular a l’IRB Barcelona.

Aquesta malaltia d’herència genètica apareix en edat adulta avançada, afecta un de cada 40.000 homes i genera el deteriorament progressiu de tots els músculs. Tot i no ser mortal és molt debilitant, i el 20% dels afectats acaben per necessitar cadira de rodes.

Salvatella, amb finançament de la Fundació La Marató de TV3 i una ERC Consolidator Grant del Consell Europeu de Recerca, busca entendre la seqüencia d’esdeveniments moleculars que provoquen la formació d’agregats de Receptor d’Andrògens. Tracten de determinar les regions de la seqüencia de la proteïna que en són responsables per identificar dianes vàlides per on atacar i evitar l’agregació.

Atacar el flanc de la proteïna

La mutació que porten els afectats de Kennedy provoca una cua repetida i desmesurada d’un determinat aminoàcid, la glutamina, que causa el mal funcionament del Receptor d’Andrògens. Aquesta proteïna, que activa l’hormona testosterona, és l’encarregada de disparar el programa genètic que afavorirà els trets diferencials dels homes: més pèl, veu greu, mans més grans, etc.

A l’adolescència, els nois afectats per la mutació i en funció del grau no desenvolupen plenament el fenotip masculí però no acostuma a haver-hi diagnòstic, i en una segona etapa, ja entrada l’edat adulta, és quan comença la degeneració muscular. “Se sap que quan més llarga és la cua de glutamines, abans apareix l’atròfia. El que no s’entén del tot i aquest treball ens pot a ajudar a entendre és per què l’efecte perniciós s’inicia a partir de 38 aminoàcids de glutamina”.

Els científics han estudiat per primera vegada la proteïna real en tub d’assaig i, gràcies a l’accés a una de les principals infraestructures europees de Ressonància Magnètica Nuclear, situada la Universitat de Florència, han pogut observar que just als costat de la cua de glutamines hi ha una regió formada per quatre aminoàcids de leucina que mitiguen els efectes de la mutació.

Les leucines afavoreixen que la cua de glutamines es plegui adoptant una estructura en hèlix, el què impedeix que les cues s’enganxin les unes amb les altres. Però la influència de les leucines sobre la regió de glutamines és limitada i si n’hi ha moltes, ja no es plega. Queda estesa com una vara, s’enganxen entre elles i acaben per formar fibres semblants a un mur.

“Veiem que quatre leucines demoren el problema. Què passaria amb sis?”, es pregunta Salvatella. “Conceptualment, potser una manera intel·ligent d’endarrerir per més temps l’agregació és potenciar amb fàrmacs l’efecte de les leucines que tanta influència tenen sobre la zona de la mutació per on agrega la proteïna”, reflexiona Salvatella.

El treball de Salvatella indica que conèixer a fons les diferents seqüències de les proteïnes i com s’influencien entre elles pot oferir noves dianes terapèutiques. L’investigador de l’IRB Barcelona té diverses línies de recerca sobre Kennedy. El seus treballs impliquen desenvolupament de metodologia, estudis amb ratolins i estudis amb xaperones, unes proteïnes que s’uneixen a qualsevol proteïna que estigui a punt d’agregar. “Aquest és el primer article d’una sèrie on poc a poc podrem explicar com creiem que es desenvolupa Kennedy i assenyalar solucions terapèutiques”, explica.

La primera signant del treball és la iraní Bahareh Eftekharzadeh, que ha gaudit d'una beca del programa internacional de doctorat "la Caixa" a l’IRB Barcelona, i actualment fa el postdoctorat a la Universitat de Harvard. El laboratori també compta amb finançament del Ministeri d’Economia i Competitivitat complementat amb fons europeus FEDER, i de la Generalitat de Catalunya.

Article de referència:
Sequence Context influences the Structure and Aggregation Behavior of a PolyQ Tract
B. Eftekharzadeh, A. Piai, G. Chiesa, D. Mungianu, J. García, R. Pierattelli, E. C. Felli, and X. Salvatella
Biophysical Journal (7 June 2016) doi: 10.1016/j.bpj.2016.04.022