Investigadors de l'IRB Barcelona identifiquen una possible diana terapèutica per a la malaltia de Kennedy i el càncer de pròstata

Interacció en les cèl·lules entre el receptor d'andrògens i la xaperona Hsp70 (en vermell). En blau es mostren els nuclis de les cèl·lules. Xavier Salvatella, IRB Barcelona.
Interacció en les cèl·lules entre el receptor d'andrògens i la xaperona Hsp70 (en vermell). En blau es mostren els nuclis de les cèl·lules. Xavier Salvatella, IRB Barcelona.

L'activació de la xaperona Hsp70 disminueix la formació d'agregats del receptor d'andrògens, que donen lloc a atròfia muscular en pacients amb malaltia de Kennedy, una malaltia minoritària per a la qual no existeix cap tractament.

Els resultats també podrien ser d'utilitat en la recerca d'un tractament per al càncer de pròstata resistent a la castració, per al qual no hi ha cura i és responsable d'unes 30.000 morts a Europa.

L'estudi, publicat a Nature Communications, és una col·laboració amb la Universitat de Califòrnia a San Francisco i la Universitat de Michigan.

Un estudi liderat per investigadors de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) publicat a Nature Communications suggereix que la xaperona Hps70 pot ser una atractiva diana terapèutica per al tractament de la malaltia de Kennedy, una malaltia neuromuscular minoritària, així com del càncer de pròstata resistent a castració.

La malaltia de Kennedy està causada per una mutació en el receptor d'andrògens. Aquest receptor actua com a sensor de la testosterona, detectant els nivells d'aquesta hormona i activant-ne així els gens responsables dels caràcters masculins. En canvi, en els pacients que tenen aquesta malaltia, el receptor mutat canvia d'estructura, tal com també va demostrar aquest laboratori en un altre treball recentment publicat a la mateixa revista, i forma agregats que malmeten les cèl·lules musculars, provocant atròfia muscular.

Un dels mecanismes que eviten la formació d'agregats de proteïnes tòxics són les xaperones, unes proteïnes que s'uneixen a altres proteïnes per ajudar al seu correcte plegament, acoblament i transport, així com per regular-ne la degradació. "No obstant això, desconeixíem el paper de les xaperones en la regulació de l'activitat, concentració cel·lular i solubilitat del receptor d'andrògens",  comenta l'investigador ICREA Xavier Salvatella, cap del Laboratori de Biofísica Molecular de l'IRB Barcelona.

Mitjançant l'ús d'una sofisticada tècnica biofísica, la ressonància magnètica nuclear, i d’experiments amb cultius de cèl·lules humanes, els investigadors van descobrir que les xaperones Hsp40 i Hsp70 s'uneixen fortament a una regió del receptor que és molt propensa a formar agregats tòxics. Aquesta interacció entre les xaperones i el receptor d'andrògens evita la formació d'agregats i en facilita la degradació.

Per tal de confirmar si l'augment de l'activitat d'aquestes xaperones podria disminuir la formació d'agregats tòxics i ser d'utilitat per al tractament de la malaltia de Kennedy, es van dur a terme experiments en models de ratolí en col·laboració amb els laboratoris dels Professors Jason I. Gestwicki i Andrew P. Lieberman de la Universitat de Califòrnia a San Francisco i la Universitat de Michigan, respectivament.

"Els resultats obtinguts en ratolins van indicar que, efectivament, els compostos que activen Hsp70 disminueixen la formació d'agregats", apunta Salvatella. "Per tant, la xaperona Hsp70 representa una possible diana terapèutica per a tractaments de la malaltia de Kennedy", afegeix.

Els resultats també poden ser d'utilitat en la recerca d'un tractament contra el càncer de pròstata resistent a la castració, l'estadi més avançat d'aquest tipus de càncer, que actualment és incurable i que és responsable d'unes 30.000 morts a l'any a Europa. El lloc en el qual s'uneixen Hsp40 i Hsp70 en el receptor d'andrògens no està alterat en les cèl·lules resistents als tractaments existents, de manera que aquestes xaperones també podrien esdevenir una diana terapèutica per tractar aquest càncer.

A més de les col·laboracions amb la Universitat de Califòrnia a San Francisco i la Universitat de Michigan, l'estudi ha comptat amb la participació de la Universitat de Florència i la Universitat de Barcelona, on han estat realitzats els assajos de ressonància magnètica nuclear.

L'estudi ha comptat amb el finançament del Consell Europeu de Recerca (ERC, per les seves sigles en anglès), el Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats (abans MINECO), l’Obra Social "La Caixa", l’Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR) i la Fundació La Marató de TV3.

 

Article de referència:

Bahareh Eftekharzadeh, Varuna C. Banduseela, Giulio Chiesa, Paula Martínez-Cristóbal, Jennifer N. Rauch, Samir R. Nath, Daniel M.C. Schwarz, Hao Shao, Marta Marin-Argany, Claudio Di Sanza, Elisa Giorgetti, Zhigang Yu, Roberta Pieratelli, Isabbella C. Felli, Isabelle, Brun-Heath, Jesús García, Ángel R. Nebreda, Jason E. Gestwicki, Andrew P. Lieberman and Xavier Salvatella.

Hsp70 and Hsp40 inhibit an inter-domain interaction necessary for transcriptional activity in the androgen receptor.

Nature Communications (2019) DOI: 10.1038/s41467-019-11594-y