Científicos descubren el potencial oculto de las proteínas desordenadas

Estructura del Receptor de Andrógenos. NTD: dominio N-terminal; DBD: dominio de unión al ADN; LBD: dominio de unión al ligando. Los números indiquen el primer y el último aminoácido de la proteína, y los límites de los dominios.
Estructura del Receptor de Andrógenos. NTD: dominio N-terminal; DBD: dominio de unión al ADN; LBD: dominio de unión al ligando. Los números indiquen el primer y el último aminoácido de la proteína, y los límites de los dominios.

El hallazgo abre la posibilidad de encontrar nuevas dianas terapéuticas para muchas enfermedades.

Cáncer de próstata, Alzheimer, Parkinson, ... Estas tres enfermedades tienen asociadas proteínas con una característica en común: tienen regiones desordenadas, aparentemente sin estructura tridimensional rígida. Antes se creía que a pesar de su potencial como dianas terapéuticas, en estas regiones no se podían dirigir fármacos. Ahora sin embargo, científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) han redescubierto el potencial de estas regiones para dirigir moléculas terapéuticas. Los resultados, publicados en la revista ACS Chemical Biology, abren la posibilidad de encontrar nuevas dianas terapéuticas para muchas enfermedades.

Xavier Salvatella, investigador ICREA y líder del Laboratorio de Biofísica Molecular, investiga la estructura y función del Receptor de Andrógenos, una proteína involucrada en cáncer de próstata. A pesar de ser un cáncer de crecimiento lento y de buen pronóstico (alrededor de un 70% de los pacientes se curan con cirugía), hay muchos casos en los que las células se diseminan por el cuerpo. El tratamiento habitual para esta etapa de la enfermedad es impedir la activación del Receptor de Andrógenos, ya que así las células cancerígenas se mueren. Sin embargo, los tumores acaban desarrollando resistencias al tratamiento y no hay otro disponible.

"Esta proteína es como un camaleón", explica Salvatella. "En vez de ser rígida, es muy flexible y dinámica, y esto permite que adopte diferentes formas". El Receptor de Andrógenos es una proteína que lleva a cabo su función en el núcleo de la célula y regula la expresión de genes. Tiene una región estructurada, que se une al ADN, y una intrínsecamente desordenada, es decir, sin estructura. "La región desordenada sabemos que es fundamental para la función de la proteína. Sin embargo, su falta de estructura tridimensional la descartaba como diana para fármacos".

Mediante análisis moleculares de gran resolución, los investigadores, entre los que figura Eva de Mol, estudiante de doctorado de "la Caixa" en el IRB Barcelona y primera autora del artículo, han descubierto que hay un cierto grado de estructura en la región. "Es posible que en su contexto natural, unida al ADN dentro del núcleo celular, esta proteína esté bastante estructurada, tal vez incluso tanto como una diana terapéutica convencional".

Además, los científicos han observado que un fármaco experimental contra el cáncer de próstata se une precisamente a esta región. "Es un resultado importante porque abre todo un mundo de posibilidades para reconsiderar descubrir dianas terapéuticas que se habían descartado", valora el científico.

Salvatella es optimista con las posibilidades del hallazgo. "En Alzheimer o Parkinson, por ejemplo, estas proteínas desordenadas son clave. Ahora hay que consolidar este conocimiento y empezar a buscar fármacos sistemáticamente”. El laboratorio iniciará la búsqueda de compuestos antes de dos años. "Será difícil encontrar fármacos que se dirijan a estas regiones de manera específica, pero creo que es posible y que merece la pena dedicar esfuerzos”.

Este estudio ha recibido el apoyo del Ministerio de Economía y Competitividad y de fondos FEDER, de la Fundación La Marató de TV3, del programa “CancerTec” de "la Caixa", del Consejo Europeo de Investigación (ERC en inglés) y de la Generalitat de Catalunya.

Artículo de referencia:

Eva De Mol, R. Bryn Fenwick, Christopher T. W. Phang, Victor Buzón, Elzbieta Szulc, Alex de la Fuente, Albert Escobedo, Jesús García, Carlos W. Bertoncini, Eva Estébanez-Perpiñá, Iain J. McEwan, Antoni Riera and Xavier Salvatella

EPI-001, A Compound Active against Castration-Resistant Prostate Cancer, Targets Transactivation Unit 5 of the Androgen Receptor

ACS Chemical Biology (2016) doi: 10.1021/acschembio.6b00182